发布日期：2026-07-10 来源：科普中国

他汀类药物显著降低低密度脂蛋白（LDL-C）水平，有效的降低了心/脑血管病的的风险，而且对LDL-C水平越高的患者效果越显著[1]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（简称PCSK9抑制剂，或PCSK9i）的问世，包括单克隆抗体类药物如阿利西尤单抗和依洛尤单抗、以及小干扰RNA药物英克司兰，均能在他汀类药物治疗的基础上，将LDL-C水平降低50%以上，甚至<25 mg/dL（0.64mmol/L）。  到目前为止的临床试验证实将LDL-C降至极低水平仍然对心血管疾病有益，同时未观察到明显的副作用[2]。

PCSK9抑制剂可以将LDL-C降至极低水平时，是否会对人体正常的生理功能产生不利影响？人类遗传学为探索LDL-C降低的最低极限值提供了独特的证据。在两种由于遗传异常的原因、导致LDL-C长期处在极低水平的患者：一个是携带PCSK9基因功能缺失型突变的个体，而另外一个是家族性低β脂蛋白血症。这两种疾病的患者除了LDL-C显著降低、极大的降低了冠心病风险之外，同时这些患者但并未表现出明显的健康损害，包括认知功能、免疫状态和总体死亡率与正常人群无异。遗传学证据表明，只要LDL-C不是完全缺失，极低的水平本身可能不会带来严重的病理后果[3][4]。

关于极低LDL-C水平与出血性卒中风险增加之间的潜在关联，也一直是争论的焦点，尽管现有证据并不一致[4]。流行病学证据表明极低的LDL-C水平可能是出血性卒中的一个独立危险因素。研究结果显示LDL-C水平与出血性卒中风险呈显著负相关（RR: 0.69; 95% CI: 0.53-0.89），也就是说LDL-C越低，出血性卒中风险越高[5][6]。国内一项研究显示在LDL-C<70 mg/dL的人群当中，LDL-C水平≦40 mg/dL时，脑出血的风险增加2.70倍[7]。另一项研究显示高强度他汀治疗导致LDL-C降低幅度≧35%，显著增加脑出血风险，而低强度他汀治疗则未发现此关联[8]。

在急性缺血性卒中患者中，LDL-C≦50 mg/dL被证实与术后迟发性脑出血风险增加有关[9]，因此对于既往有脑出血病史的患者，降脂治疗应更为谨慎；同时高血压控制不佳和抗凝治疗也与脑出血的风险增加有关。临床实施强化降脂治疗时，应严格控制血压并谨慎使用抗凝药物。在未使用降脂药物之前LDL-C水平极低（如<40 mg/dL）的患者，应评估其脑出血风险[10]。

综合现有临床研究数据，LDL-C降低的最低安全阈值尚未完全明确。但多数证据支持在<0.5 mmol/L（约20 mg/dL）水平下，心血管获益仍持续存在，且严重不良反应发生率较低。然而极低LDL-C（<0.3 mmol/L）与脑出血、新发糖尿病及认知功能障碍的风险增加存在一定关联。尽管现有数据显示安全性良好，但长期随访数据仍然有限[10]。因此降脂治疗应遵循个体化原则，并在医生指导下进行规范化治疗。

参考文献

[1] Khan SU, Michos ED. Cardiovascular mortality after intensive LDL-Cholesterol lowering: Does baseline LDL-Cholesterol really matter? Am J Prev Cardiol. 1:100013. Published 2020 Mar. doi:10.1016/j.ajpc.2020.100013

[2]Khan SU, Khan MU, Virani SS, et al. Efficacy and safety for the achievement of guideline-recommended lower low-density lipoprotein cholesterol levels: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2022;28(18):2001-2009. doi:10.1093/eurjpc/zwaa093

[3]Kim EJ, Wierzbicki AS. The history of proprotein convertase subtilisin kexin-9 inhibitors and their role in the treatment of cardiovascular disease. Ther Adv Chronic Dis. 11:2040622320924569. Published 2020 None. doi:10.1177/2040622320924569

[4]Di Fusco SA, Leggio M, Gil Ad V, et al. [Low and very low cholesterol levels: what we need to know]. G Ital Cardiol (Rome). 2024;25(9):650-659. doi:10.1714/4318.43039

[5]Jin X, Chen H, Shi H, et al. Lipid levels and the risk of hemorrhagic stroke: A dose-response meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021;31(1):23-35. doi:10.1016/j.numecd.2020.10.014

[6]Al-Shoaibi AAA, Li Y, Song Z, et al. Association of Low-Density Lipoprotein Cholesterol with Risk of Coronary Heart Disease and Stroke among Middle-Aged Japanese Workers: An Analysis using Inverse Probability Weighting. J Atheroscler Thromb. 2023;30(5):455-466. doi:10.5551/jat.63519

[7]Wu Z, Huang Z, Lichtenstein AH, et al. The risk of ischemic stroke and hemorrhagic stroke in Chinese adults with low-density lipoprotein cholesterol concentrations < 70 mg/dL. BMC Med. 2021;19(1):142. Published 2021 Jun 16. doi:10.1186/s12916-021-02014-4

[8]Cheng Y, Qiao L, Jiang Z, et al. Significant reduction in the LDL cholesterol increases the risk of intracerebral hemorrhage: a systematic review and meta-analysis of 33 randomized controlled trials. Am J Transl Res. 2020;12(2):463-477. Published 2020 None.

[9]Ahn S, Roth SG, Jo J, et al. Low Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Increase the Risk of Post-Thrombectomy Delayed Parenchymal Hematoma. Neurointervention. 2023;18(3):172-181. doi:10.5469/neuroint.2023.00269

[10]Di Fusco SA, Volpe M, Nardi F, et al. Reducing LDL-Cholesterol to Very Low Levels: Sailing Between Established Benefits and Potential Risks. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2025;32(2):139-149. doi:10.1007/s40292-025-00708-x

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